Genomewide Badanie stwardnienia rozsianego

Hafler i in. Międzynarodowego Konsorcjum Genetyki Stwardnienia Rozsianego (wydanie 30 sierpnia) zapewnia wsparcie dla wcześniejszego wstępnego związku między stwardnieniem rozsianym a allelami genu . receptora interleukiny-2 (IL2RA) i genu . receptora interleukiny-7 (IL7RA). Chociaż dowody na ograniczoną rolę IL7RA w stwardnieniu rozsianym są przekonujące, jak zauważył Peltonen w załączonym artykule wstępnym, 2 dane nie są ostateczne. Konsekwentna replikacja efektu dla IL2RA i IL7RA w różnych populacjach dałaby silniejszy dowód przyczynowości.3 Ponadto duży wpływ regionu HLA klasy II na stwardnienie rozsiane mógłby maskować inne mniejsze efekty genetyczne w rodzinach multipleksów .4,5
Tabela 1. Tabela 1. SNP w IL2RA i IL7RA wykazujące znaczące asocjacje ze stwardnieniem rozsianym na podstawie badań nad deziałwilizacją transmisyjną. Genotypowanie 2746 osób z ponad 600 kanadyjskich rodzin multipleksowych, w tym 1193 z konkretnym stwardnieniem rozsianym, pokazało, że geny o małych efektach można odkryć w rodzinach multipleksowych, ponieważ powiązania z polimorfizmami pojedynczych nukleotydów (SNP) w IL2RA i IL7RA zostały replikowane (Tabela 1). Jednak nawet z jednym głównym locus i potencjalnie dwoma mniejszymi loci, wiele genetycznych podstaw stwardnienia rozsianego pozostaje niezidentyfikowanych.
Sreeram V. Ramagopalan, MA
Carl Anderson, Ph.D.
Wellcome Trust Center for Human Genetics, Oxford OX3 7BN, Wielka Brytania
A. Dessa Sadovnick, Ph.D.
University of British Columbia, Vancouver, BC V6T 2B5, Kanada
George C. Ebers, MD
University of Oxford, Oxford OX3 9DU, Wielka Brytania
Jerzy. ox.ac.uk
5 Referencje1. Międzynarodowe konsorcjum genetyki stwardnienia rozsianego. Allele ryzyka dla stwardnienia rozsianego zidentyfikowane przez badanie genomewide. N Engl J Med 2007; 357: 851-862
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Peltonen L. Starzy podejrzani uznani za winnych – pierwszy profil genomu stwardnienia rozsianego. N Engl J Med 2007; 357: 927-929
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Chanock SJ, Manolio T, Boehnke M, i in. Replikacja skojarzeń genotyp-fenotyp. Nature 2007; 447: 655-660
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Howson JM, Barratt BJ, Todd JA, Cordell HJ. Porównanie metod populacyjnych i rodzinnych do genetycznej analizy asocjacji w obecności oddziałujących loci. Genet Epidemiol 2005; 29: 51-67
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Li M, Boehnke M, Abecasis GR. Skuteczne projekty badań do testowania powiązań genetycznych przy użyciu danych statystycznych oraz niepowiązanych przypadków i kontroli. Am J Hum Genet 2006; 78: 778-792
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Badanie związku stwardnienia rozsianego w badaniu genomewidów wykazało dwa SNP w genie IL2RA, które były znacząco związane z chorobą. Zanotowaliśmy SNP (rs1570538) w genie IL2RA, który był związany ze stwardnieniem rozsianym w populacji hiszpańskiej.1 Artykuł Haflera i in. sugeruje, że nasze odkrycie może reprezentować przypadkową obserwację niezwiązaną ze stwardnieniem rozsianym, chociaż nie podano żadnego powodu takiej sugestii Zauważamy, że żaden z SNP IL2RA związanych ze stwardnieniem rozsianym nie odpowiadał SNPs w tym samym locus, które zostały zgłoszone jako związane z cukrzycą typu 1. Wyniki te odzwierciedlają złożoną sytuację. Konieczne będą badania kliniczne w celu wykrycia przyczynowych SNP i określenia, jaki wpływ mają one na białko IL2RA i jego rolę w stwardnieniu rozsianym.3
Fuencisla Matesanz, Ph.D.
Instituto de Parasitología y Biomedicina López Neyra, 18100 Granada, Hiszpania
Óscar Fernández, MD, Ph.D.
Szpital regionalny Universitario Carlos Haya, 29010 Málaga, Hiszpania
Mgr Antonio Alcina, Ph.D.
Instituto de Parasitología y Biomedicina López Neyra, 18100 Granada, Hiszpania
csic.es
3 Referencje1. Matesanz F, Caro-Maldonado A, Fedetz M, i in. Polimorfizmy IL2RA / CD25 przyczyniają się do podatności na stwardnienie rozsiane. J Neurol 2007; 254: 682-684
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Lowe CE, Cooper JD, Brusko T, i in. Wielkoskalowe mapowanie genetyczne i skojarzenia genotyp-fenotyp implikują polimorfizm w regionie IL2RA w cukrzycy typu 1. Nat Genet 2007; 39: 1074-1082
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Matesanz F, Fedetz M, Alcina A. IL2 biologia i polimorfizmy w warunkach wieloczynnikowych. W: Vandenbroeck K, wyd. Polimorfizm genu cytokiny w warunkach wieloczynnikowych. Londyn: Taylor i Francis, 2006: 109-19.
Google Scholar
Peltonen dokonuje ogromnego skoku wiary w ekstrapolację ustaleń Haflera i in. do mechanizmu autoimmunologicznego pośredniczonego przez limfocyty T w stwardnieniu rozsianym. Hafler i in. odkryli niezwykle skromne ryzyko związane z genami IL2RA i IL7RA. Związek locus HLA klasy II nie powinien być interpretowany jako istotny wskaźnik autoimmunizacji; narkolepsja jest również związana z tym locus. Związek między stwardnieniem rozsianym a locus HLA może wskazywać tylko na podatność genetyczną pacjentów, u których choroba rozwija się po ekspozycji na czynniki środowiskowe. Na przykład współczynnik zgodności stwardnienia rozsianego u bliźniąt jednojajowych jest niewielki, a ryzyko genetyczne można złagodzić przez zwiększenie ekspozycji na światło słoneczne w dzieciństwie.1
Dr med. Abhijit Chaudhuri, Ph.D.
Queen s Hospital, London RM7 0AG, Wielka Brytania
com
Peter O. Behan, MD, D.Sc.
University of Glasgow, Glasgow G51 4TF, Szkocja
Odniesienie1. Islam T, Gauderman WJ, Cozen W, Mack TM. Ekspozycja na słońce dzieci wpływa na ryzyko stwardnienia rozsianego u bliźniąt jednojajowych. Neurology 2007; 69: 381-388
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają: Replikacja jest kluczowym komponentem wszystkich badań genetycznych, a praca Ramagopalana et al. uzasadnia rolę IL2RA i IL7RA w stwardnieniu rozsianym. Zgadzamy się, że wiele genetycznych podstaw stwardnienia rozsianego pozostaje niezidentyfikowanych. W naszym artykule stwierdziliśmy, że każdy z alleli, które zidentyfikowano w naszym skanowaniu genomewidów wyjaśniał jedynie niewielki odsetek (mniej niż 0,2%) wariancji ryzyka rozwoju stwardnienia rozsianego .
W swoim badaniu Matesanz i in. wprowadzono cztery warianty IL2RA w kohorcie 346 pacjentów i 418 osób kontrolnych Jeden z tych wariantów (rs1570538) osiągnął graniczne znaczenie, ale autorzy nie skorygowali wielu testów. Nawet jeśli jeden z naszych wariantów związanych z IL2RA, rs12722489, został znaleziony w badaniu Matesanz i wsp., Stosunkowo niewielka liczba badanych przypadków i osób z grupy kontrolnej oznacza, że mieliby tylko jedną trzecią szansy wykazania związku między SNP a stwardnieniem rozsianym na poziomie istotności
[przypisy: pou u laryngologa, ile się czeka na sanatorium z nfz, dentysta ursynów ]