Molekularna genetyczna heterogenność niedoboru miofosforylaz (choroba McArdlea) ad 5

Łącznie 60 procent naszych pacjentów miało dwa zmutowane allele, a tylko 12 procent nie miało żadnej z trzech mutacji. Dlatego prawie 90 procent pacjentów mogło zostać zidentyfikowanych poprzez analizę genomowego DNA z leukocytów, co może być przydatną alternatywą dla biopsji mięśni jako pierwsze podejście diagnostyczne u pacjentów podejrzanych o chorobę McArdle a. Chociaż heterogeniczność kliniczna jest niezbyt często, czworo dzieci z niedoborem miofosforylazy miało ciężkie uogólnione osłabienie w momencie lub wkrótce po urodzeniu i zmarło w dzieciństwie niewydolności oddechowej11,18-20. U jednego z tych dzieci ani badania morfologiczne, ani biochemiczne nie wyjaśniały nietypowego wczesnego początku i nasilenia klinicznego11. Analiza genetyczna również nie dostarczyła natychmiastowego wyjaśnienia; to niemowlę było homozygotyczne pod względem najpowszechniejszej mutacji i nie różniło się pod tym względem od 17 osób dorosłych z typową chorobą McArdle a. Znajomość błędu genetycznego oferuje jednak możliwość diagnozy prenatalnej.
Stwierdzenie wysokiej częstotliwości mutacji, która powoduje kodon stop w pierwszym eksonie genu myofosforylazowego, zgadza się z obserwacją, że u większości pacjentów z chorobą McArdle a brak immunologicznie wykrywalnego białka enzymu w mięśniach. Jednak odkrycie, że prawie wszyscy pacjenci nie mieli białka enzymatycznego, podczas gdy tylko 45 procent było homozygotami pod względem mutacji kodonu stop, sugeruje, że mutacje missense również muszą przyczyniać się do tego zjawiska. Zostało to potwierdzone przez brak wykrywalnego białka miofosforylazowego na elektroforezie lub immunoblottingu ekstraktów mięśniowych od siedmiu pacjentów, którzy byli heterozygotami lub heterozygotami złożonymi z powodu dwóch mutacji missense (dane nie przedstawione). Związek braku białka enzymatycznego z mutacjami missense udokumentowano w innych chorobach metabolicznych, takich jak niedobór dehydrogenazy pirogronianowej21 i niedobór palmitoilotransferazy karnitynowej22 i przypisano go szybkiej degradacji niestabilnych zmutowanych białek.
Brak mRNA u około 50 procent pacjentów z poprzednich serii6-8 jest trudniejszy do wytłumaczenia, ale może być związany z mutacją nonsensowną, którą znaleźliśmy u podobnej liczby pacjentów, ponieważ znacznie obniżone poziomy mRNA zostały powiązane z mutacjami nonsensownymi w kilku chorobach ludzi23, 24.
Choroba McArdle a jest dziedziczona jako autosomalna recesywna cecha, ale było kilka doniesień o autosomalnej dominującej transmisji25,26. Niektóre z nich przypisano obecności w kolejnych generacjach homozygot i heterozygotach objawowych, u których aktywność fosforylazy w mięśniu spadła poniżej krytycznego progu niezbędnego do prawidłowej funkcji mięśniowej27, 28. Opisujemy inny mechanizm genetyczny leżący u podstaw dziedziczenia autosomalnego dominującego w rodzinie z chorobą McArdle a. Wszystkie trzy mutacje były obecne w tej rodzinie – dramatyczna ilustracja genetycznej heterogeniczności; dotknięta matka była złożoną heterozygotą dla mutacji i 2, a bezobjawowy ojciec był heterozygotą pod względem mutacji 3. Trzema dotkniętymi dziećmi były heterozygoty złożone dla mutacji i 3 lub 2 i 3.
Badanie to dokumentuje genetyczną heterogeniczność choroby McArdle a i pokazuje, że u większości pacjentów chorobę można zdiagnozować z białych krwinek pacjenta, co eliminuje konieczność wykonywania biopsji mięśnia.
Finansowanie i ujawnianie informacji
Wspierane przez grant centralny (NS-11766) z Narodowego Instytutu Zaburzeń Neurologicznych i Komunikacyjnych i Udaru oraz z dotacji ze Stowarzyszenia Dystrofii Mięśni Dr Tsujino był wspierany przez staż podoktorancki ze Stowarzyszenia Dystrofii Mięśni.
Jesteśmy wdzięczni wielu kolegom, którzy przez lata wysyłali nam próbki biopsji mięśni od pacjentów z podejrzeniem choroby McArdle a i do dr. Eric A. Schon i Lewis P. Rowland za wsparcie i porady.
Author Affiliations
Od Centrum Badawczego Klinicznego Ośrodka Badań nad Oddziałami Mięśniowymi i Chorobami Pokrewnymi im. H. Houston Merritt, Department of Neurology, Columbia-Presbyterian Medical Center, Nowy Jork.
Prośby o przedruk do Dr. DiMauro w 4-420 College of Physicians and Surgeons, Columbia-Presbyterian Medical Center, 630 W. 168th St., New York, NY 10032.
[podobne: przegladarka skierowan nfz, nfz kielce przeglądarka skierowań, przegladarka nfz ]