Molekularna genetyczna heterogenność niedoboru miofosforylaz (choroba McArdlea)

Pierwszy opis pacjenta z niedoborem miofosforylazy (choroba McArdle a) został zgłoszony w 1951 r. Przez McArdle a, który wywnioskował, że zaburzenie to charakteryzuje się ogromną awarią rozkładu glikogenu na kwas mlekowy 1. Jednak minęło jeszcze osiem lat, zanim zidentyfikowano defekt enzymatyczny2,3. Chociaż choroba McArdle a nie jest powszechna, badania biochemiczne i fizjologiczne pacjentów dotkniętych chorobą dostarczyły wielu informacji na temat metabolicznej adaptacji do ćwiczeń, metabolicznych podstaw zmęczenia i patogenezy mioglobinurii4,5. Większość pacjentów z niedoborem miofosforylazy wykazuje nietolerancję wysiłkową, przedwczesne zmęczenie, bóle mięśni i skurcze mięśni podczas ćwiczeń. Około połowa pacjentów ma ostrą martwicę mięśnia i mioglobinurię po wysiłku, a około połowa tych pacjentów ma ostrą niewydolność nerek4. Około 90 procent pacjentów nie ma odpowiedzi immunologicznej na miofosforylazę w mięśniach. Ta jednorodność biochemiczna kontrastuje z widoczną heterogenicznością genetyczną: w analizie Northern blot RNA mięśni izolowanych od 21 pacjentów, mioFosforylazowy informacyjny RNA (mRNA) był nieobecny w 12 próbkach z biopsji mięśni, zmniejszył się w 4 i skrócił w 16-8.
Około połowa pacjentów ma w rodzinie chorobę McArdle a, a transmisja jest autosomalna recesywna4. Chociaż gen ludzkiej myofosforylazy, który jest na chromosomie 11,9 został wyizolowany i zsekwencjonowany, nie jest znana molekularna podstawa genetyczna choroby. Zidentyfikowaliśmy trzypunktowe mutacje w genie myofosforylazy u 35 z 40 pacjentów z chorobą McArdle a, potwierdzając genetyczną heterogenność tego zaburzenia.
Metody
Badana populacja
Przebadaliśmy 40 pacjentów z chorobą McArdle a (22 mężczyzn i 18 kobiet), w wieku od 13 tygodni do 62 lat, z 36 rodzin. U 38 pacjentów niedobór miofosforylazy udokumentowano biochemicznie za pomocą biopsji mięśnia. Pozostali dwaj pacjenci byli objawowymi krewnymi pacjentów z potwierdzoną chorobą.
Trzydziestu trzech pacjentów było dorosłymi z typowymi klinicznymi objawami choroby – nietolerancją wysiłkową, bólami mięśni i skurczami mięśni. Jedno niemowlę miało osłabione osłabienie kończyn i niewydolność oddechową; zmarła w wieku 13 tygodni 11. Sześcioro pacjentów to dzieci: 8-letni chłopiec, 9-letni chłopiec, 14-letnia dziewczynka i troje rodzeństwa – dwóch chłopców, 12 i 10 lat oraz 9-letnia staruszka – w rodzinie, w której choroba McArdle a najwyraźniej była przenoszona w sposób autosomalny dominujący. 30-letnia matka trójki rodzeństwa cierpiała na nietolerancję wysiłkową i skurcze od dzieciństwa i po ćwiczeniach miała co najmniej pięć epizodów mioglobinurii; jeden epizod doprowadził do ostrej niewydolności nerek. 31-letni ojciec był bezobjawowy. Wszystkie trzy dzieci miały nietolerancję wysiłkową i skurcze, ale brak mioglobinurii. Biopsja mięśnia u starszego chłopca wykazała przechowywanie glikogenu i brak aktywności fosforylazowej zarówno histochemicznie, jak i biochemicznie. Pozostałe dwoje dzieci nie miało biopsji.
Próbki mięśni kontrolnych uzyskano z biopsji wykonanych dla celów diagnostycznych u trzech pacjentów ostatecznie uznanych za nie mających chorób nerwowo-mięśniowych
[więcej w: zdrowie po łacinie, peeling kwasem mlekowym, pou u laryngologa ]