NXY-059 do leczenia udaru mózgu

Shuaib i in. (Wydanie 9 sierpnia) doniesienie, że w badaniu Stroke-Acute Ischemic NXY Treatment II (SAINT II), NXY-059 nie poprawiło wyniku u pacjentów z ostrym udarem. Autorzy stwierdzają, że NXY-059 spełnił wszystkie zalecenia przedkliniczne Stoke Therapy Academic Industry Roundtable (STAIR) 2, a tym samym kwestionuje przydatność modeli zwierzęcych do opracowania terapii ostrego udaru mózgu. Analiza danych przedklinicznych NXY-059 ujawnia wiele niedostatków i nieprzestrzeganie wytycznych STAIR.3 Większość z tych badań nie potwierdziła odpowiedniej okluzji naczyń, czego przykładem jest jedno badanie, w którym wiele zwierząt nie miało zawałów.4 Wiele badań nie przeprowadzono w ślepy lub randomizowany sposób, zmniejszając zaufanie co do wiarygodności danych. Jedyną odtwarzalnością w modelu zszycia były zmniejszone uszkodzenia, gdy lek podawano 3 godziny po zgryzie. Bardziej niepokojące jest stwierdzenie w innym badaniu, że lek był ochronny, gdy podawano go 5 minut po okluzji, ale nie w 3 godziny po okluzji.5 Powtarzalność silnych efektów leczenia w wydłużonych oknach czasowych jest ważną częścią kryteriów STAIR. Problemy NXY-059 powinny zmotywować badaczy do zwiększenia rygoru testów na zwierzętach, na podstawie których oceniane są nowe terapie i zaawansowane do badań klinicznych.
Sean I. Savitz, MD
University of Texas Houston Medical School, Houston, TX 77030
sean.i. tmc.edu
Marc Fisher, MD
University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 01605
5 Referencje1. Shuaib A, Lees KR, Lyden P, i in. NXY-059 do leczenia ostrego udaru niedokrwiennego. N Engl J Med 2007; 357: 562-571
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Zalecenia dotyczące standardów w zakresie przedklinicznego leczenia neuroprotekcyjnego i regeneracyjnego. Skok 1999; 30: 2752-2758
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Savitz SI. Krytyczna ocena badań neuroprotekcyjnych NXY-059 pod kątem ostrego udaru mózgu: potrzeba bardziej rygorystycznego testowania środków neuroprotekcyjnych w zwierzęcych modelach udaru mózgu. Exp Neurol 2007; 205: 20-25
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Kuroda S, Tsuchidate R, Smith ML, Maples KR, Siesjo BK. Działanie neuroprotekcyjne nowego nitronu, NXY-059, po przejściowym ogniskowym niedokrwieniu mózgu u szczura. J Cereb Blood Flow Metab 1999; 19: 778-787
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Lapchak PA, Araujo DM, Song D, Wei J, Zivin JA. Działanie neuroprotekcyjne środka pułapki spinowej disodium – N-tlenek ([tert-butylimino) metylo] benzeno-1,3-disulfonianu (generyczny NXY-059) w modelu udaru zatorowego małego skrzepu królika: badania skojarzone z aktywatorem plazminogenu tkanek trombolitycznych . Stroke 2002; 33: 1411-1415
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają: Savitz i Fisher twierdzą, że były niedociągnięcia w przedklinicznym rozwoju NXY-059. Po pierwsze, według sponsora, oceny zostały zaślepione w badaniach na zwierzętach, które przeprowadzono na Uniwersytecie w Cambridge i laboratoriach sponsora.1,2 Po drugie, chociaż zgadzamy się, że SAINT II nie unieważnia wszystkich przedklinicznych modeli do terapii udaru, bezstronna ankieta, przeprowadzona przed SAINT II, wykazała, że każda hipotermia i NXY-059 spełnia kryteria STAIR; w związku z tym, niepowodzenie SAINT II sugeruje, że kryteria STAIR nie są wystarczające do prognozowania skuteczności klinicznej.3 Nadal nie wiemy, które okno czasowe dla rozpoczęcia neuroprotekcji u zwierząt odzwierciedla okno czasowe u ludzi, ostatni czas po wystąpieniu udaru, przy którym neuroprotekcja może być skuteczna u ludzi, których zachowania zwierzęce przewidują poprawę funkcjonowania człowieka i czy wyniki morfometryczne u gryzoni dostarczają użytecznych danych.
Rygorystyczne walidacje modelowania przedklinicznego udaru będą wymagały wprowadzenia skutecznej neuroprotekcji u ludzi, a następnie weryfikacji wstecznej modeli predykcyjnych W międzyczasie musimy zbadać empiryczne przewidywania innych punktów końcowych, aby wywnioskować, które wyniki zwierząt wydają się przewidywać pewne wyniki u ludzi. Proces STAIR zainicjował rygor w eksperymentach przedklinicznych, ale dalsze ćwiczenia panelu Delphi – argumentując z pierwszorzędnych zasad – nie popchną pola do przodu w przypadku braku wyników eksperymentalnych.
Patrick Lyden, MD
Uniwersytet Kalifornijski San Diego uderzenia centrum, San Diego, CA 92103
Kennedy R. Lees, MD
University of Glasgow Stroke Division, Glasgow G11 6NT, Wielka Brytania
kr gla.ac.uk
Ashfaq Shuaib, MD
University of Alberta, Edmonton, AB T6G 2B7, Kanada
3 Referencje1. Marshall JWB, Cummings RM, Bowes LJ, Ridley RM, Green AR. Dane funkcjonalne i histologiczne dotyczące ochronnego działania NXY-059 w modelu udaru mózgu u naczelnych po podaniu 4 godziny po zgryzie. Stroke 2003; 34: 2228-2233
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Sydserff SG, Borelli AR, Green AR, Cross AJ. Wpływ NXY-059 na objętość zawału po przejściowym lub stałym zamknięciu tętnicy środkowej mózgu u szczurów: badania dotyczące dawki, stężenia w osoczu i okna terapeutycznego. Br J Pharmacol 2002; 135: 103-112
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. O Collins VE, Macleod MR, Donnan GA, Horky LL, van der Worp BH, Howells DW. 1,026 Eksperymentalne leczenie ostrego udaru mózgu. Ann Neurol 2006; 59: 467-477
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
(4)
[więcej w: pou u laryngologa, przegladarka nfz, pou u lekarza ]